[2026 IPA 시리즈 제6편] 네 개의 오믹스, 하나의 생물학적 이야기

 

지난 편에서는 오래 보관해 둔 microarray 데이터나 서로 다른 연구에서 나온 공공 데이터를 다시 해석의 출발점으로 삼는 이야기를 했습니다. 그때 데이터는 여러 연구에 흩어져 있었습니다. 

이번 편에서 다룰 데이터도 ‘흩어져 있다’는 점은 같습니다. 다만 흩어진 자리가 다릅니다. 여러 연구가 아니라, 같은 사람에게서 얻은 동일한 샘플 안에서 데이터가 전사체, 단백체, 대사체, 지질체처럼 서로 다른 층위로 나뉘어 있는 경우입니다.

 

전사체에서 지질체까지: 다중 오믹스 데이터 통합

(출처: AI 생성 이미지(Gemini Nano Banana 2 활용))

 

이 네 가지를 한 사람의 혈액에서 한꺼번에 측정한다고 해보겠습니다. 데이터의 양은 늘어나지만, 해석이 그만큼 쉬워지지는 않습니다. 오믹스마다 측정 대상도, 단위도, 분석 방식도 다르기 때문입니다. 따로 분석하면 “무엇이 늘고 무엇이 줄었는가”라는 목록이 여러 개 남습니다. 하지만 이 분자들이 서로 어떻게 이어지는지, 여러 층위가 같은 생물학적 방향을 가리키는지는 여전히 알기 어렵습니다. 

그래서 필요한 것이 흩어진 목록을 하나의 해석 프레임 위에 올려놓고, 이들이 공통으로 향하는 지점, 즉 허브(hub)가 있는지 확인하는 작업입니다. IPA는 바로 이 지점에서 멀티오믹스 해석을 도와줍니다. 전사체, 단백체, 대사체, 지질체처럼 서로 다른 형식의 데이터를 경로·조절자·질환·기능·네트워크라는 공통의 언어로 연결해, 여러 층위에서 반복되는 신호를 찾아볼 수 있기 때문입니다.

이번 글에서는 1형 당뇨 고위험군을 대상으로 병렬 멀티오믹스 분석을 수행한 논문을 따라가며, 흩어진 네 오믹스 데이터가 어떻게 하나의 염증 허브와 바이오마커 후보로 좁혀졌는지 살펴보겠습니다.

 

 

왜 한 사람의 혈장을 네 등분했을까

이번 사례 논문은 1형 당뇨(Type 1 Diabetes, T1D)의 조기 진단에 활용될 수 있는 바이오마커 후보를 탐색하고, 그 가능성을 평가한 연구입니다. 1형 당뇨는 증상이 나타나기 전에 이미 인슐린을 만드는 β세포가 상당 부분 파괴됩니다. 기존의 자가항체 검사만으로는 앞으로 발병할 사람과 발병하지 않을 사람을 충분히 구분하기 어렵기 때문에, 더 이른 시점에 활용할 수 있는 지표가 필요했습니다. 

다만 단일 오믹스만으로는 신뢰할 만한 바이오마커 후보를 도출하기 어렵다는 한계가 있었습니다. 연구진은 이를 염두에 두고, 여러 오믹스를 병렬로 측정한 뒤 하나의 해석 흐름으로 통합하는 접근을 시도했습니다.

 
연구 설계의 핵심은 다음과 같습니다.

 

- 대상자 8명: 고위험군 4명 + 건강한 대조군 4명

- 한 사람의 혈장을 동일하게 네 등분해, 같은 샘플을 네 가지 오믹스에 각각 투입

 

병렬 멀티오믹스 분석의 전체 연구 흐름

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Graphical Abstract))

 

서로 다른 혈액에서 각 오믹스를 따로 측정했다면, 나중에 나타나는 차이가 사람 사이의 개인차 때문인지, 오믹스 층위의 차이 때문인지 구분하기 어려웠을 것입니다. 하지만 같은 샘플을 네 등분했기 때문에, 전사체·단백체·대사체·지질체를 하나의 생물학적 맥락 안에서 겹쳐 읽을 수 있는 전제가 마련되었습니다. 

이후 연구진은 모든 대상자에서 빠짐없이 검출된 분자만 남겨 최종 데이터셋을 구성했습니다.

 

오믹스 종류	측정 대상 분자	최종 검출 수
단백체(Proteomics)	단백질(Protein)	2,292
전사체(Transcriptomics)	miRNA	328
대사체(Metabolomics)	대사물질(Metabolite)	75
지질체(Lipidomics)	지질(Lipid)	41
합계(Total)		2,736

네 가지 유형의 오믹스 분석 데이터

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Table 1))

 

 

따로 분석해 보면, 신호가 흩어져 있다

연구진이 가장 먼저 한 일은 네 오믹스 각각에서 고위험군과 대조군 사이의 차이를 통계적으로 검정한 것입니다.

 

개별 오믹스 데이터셋에서 통계적으로 유의한 차이를 보인 분자들

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Figure 2))

 

- 증가: miR-182-5p, miR-486-5p, miR-3605-5p, LPC(18:1), 피루브산(pyruvate) 
- 감소: 알라닌(alanine) 
- 단백질(Protein): 통계적으로 유의한 것이 확인되지 않음.

 

여기서 개별 분석의 한계가 드러납니다. 네 오믹스를 통틀어 유의하게 변한 분자는 총 6개(증가 5개, 감소 1개)에 불과했고, 그마저 서로 다른 오믹스에 나뉘어 있었습니다. 특히 가장 많은 분자를 확보한 단백체에서는 유의한 신호가 나오지 않았습니다.

그렇다고 이 신호들이 무의미한 것은 아닙니다. 피루브산이 늘고 알라닌이 줄어드는 방향은 당뇨에서 알려진 대사 전환 양상과 대체로 맞닿아 있습니다. 즉, 신호 자체는 의미가 있어 보이지만, 데이터가 흩어져 있어 하나의 생물학적 흐름으로 연결하기는 어렵다는 것이 첫 번째 결론입니다. 여기서부터 통합·비교 분석이 필요해집니다.

 

 

여러 기준을 나란히 놓고, 신뢰할 신호를 가려내다

이전 「폐암에서 p53의 두 얼굴」 편에서는 두 암종의 분석 결과를 나란히 세워 변화의 방향성을 살펴봤습니다. 이번 멀티오믹스 사례에서도 같은 원리가 적용됩니다. 여러 결과를 같은 기준 위에 놓고 비교해야, 반복해서 나타나는 신호와 특정 조건에서만 나타나는 신호를 구분할 수 있습니다.

이번 연구에서 연구진은 여기에 한 가지 조건을 더했습니다. 분석에 포함할 분자를 선별하는 fold-change 컷오프 기준을 1.1, 1.2, 1.3, 2.0, 3.0으로 단계적으로 바꿔가며 결과를 비교한 것입니다. 컷오프가 높아질수록 기준을 통과하는 분자 수는 감소했습니다.

 

Fold-Change	Proteomics	Transcriptomics	Metabolomics	Lipidomics	Total
All	2292	328	75	41	2736
1.1	260	95	75	8	438
1.2	151	87	75	5	318
1.3	107	80	75	3	265
2.0	18	47	30	0	95
3.0	7	29	0	0	36

각 오믹스 데이터셋 컷오프 값 요약

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Table 1))

 

문제는 어떤 컷오프가 적절한지 사전에 판단하기 어렵다는 점입니다. 특히 샘플 수가 제한적인 소규모 연구에서는 기준을 지나치게 엄격하게 적용하면, 실제로 존재하는 생물학적 신호까지 함께 제거될 수 있습니다.

따라서 여러 기준에서 얻은 결과를 함께 비교하면 두 가지를 확인할 수 있습니다. 하나는 기준이 지나치게 엄격할 때 중요한 정보가 사라질 수 있다는 점이고, 다른 하나는 컷오프가 달라져도 반복적으로 나타나는 신호가 상대적으로 신뢰할 만한 후보가 될 수 있다는 점입니다.

 

컷오프 값에 따른 질병·기능, 경로, 상위 조절자 예측 결과 비교

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Figure 3))

 

나란히 비교한 결과는 위와 같이 크게 세 가지로 정리됩니다.

 

먼저 Diseases & Functions 비교 결과, 고위험군에서 염증 반응, 면역세포 특히 CD4+ T세포 증식, T세포 이동, 대식세포 활성화 등이 활성화될 것으로 예측되었습니다. 이러한 신호들은 fold-change 컷오프 1.1~1.3 구간에서 반복적으로 관찰되었지만, 2.0 이상에서는 대부분 사라졌습니다.

 

Canonical Pathways 비교에서는 수지상세포 성숙(Dendritic Cell Maturation)이 가장 크게 변화한 경로로 예측되었습니다. 그 뒤를 이어 IL-5 생산, IL-8 신호전달, 대식세포의 ROS 및 산화질소(NO) 생성 관련 경로들이 활성화 방향으로 나타났습니다.

 

Upstream Regulators 비교에서는 고위험군에서 활성화된 조절자 200개, 억제된 조절자 80개가 예측되었습니다. 그러나 컷오프 2.0 이상에서는 유의미한 예측이 나오지 않았습니다. 이는 분석 기준의 설정이 결과에 큰 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

 

여기서 확인해야 할 핵심은 분명합니다. 소규모 멀티오믹스 데이터에서는 단일 기준만으로 결과를 판단하기보다, 여러 기준에서 반복적으로 살아남는 신호를 확인하는 과정이 중요합니다.

 

 

인과관계를 읽고, 공통 허브를 찾다

비교 분석은 어떤 기능과 경로가 변화하는지를 보여줍니다. 하지만 여기서 한 걸음 더 나아가려면, 이러한 변화에 관여하는 분자들이 서로 어떤 관계를 맺고 있는지까지 살펴봐야 합니다.

IPA는 개별 분자들을 문헌 기반의 인과 관계로 연결해 상호작용 네트워크를 구축합니다. 예를 들어 “A가 B를 활성화한다” 또는 “A가 B를 억제한다”와 같은 관계를 바탕으로, 단순한 분자 목록만으로는 파악하기 어려운 생물학적 연결 구조를 보여줍니다. 또한 서로 다른 오믹스에서 측정된 miRNA, 단백질, 대사물질도 하나의 네트워크 안에서 통합적으로 해석할 수 있도록 연결합니다.

먼저 연구진은 IPA의 Regulator Effects 기능을 이용해 인과관계 네트워크를 구축했습니다. 이 기능은 “원인이 되는 상위 조절자(Upstream Regulators) → 실제로 발현이 변한 분자 → 최종적으로 영향을 받는 질병·기능(Diseases & Functions)”을 하나의 흐름으로 연결하여, 관찰된 분자 변화가 어떤 생물학적 결과로 이어질 수 있는지를 3단계로 보여줍니다.

 

통합 멀티오믹스 데이터 기반 인과관계(Regulator Effects) 네트워크

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Figure 4))

 

위의 그림(A)에서는 상위 조절자인 ERBB2가 활성화되면서 여러 분자의 발현 변화가 유도되고, 그 결과 염증 반응이 활성화될 것으로 예측되었습니다. 그림 B에서는 ARNT의 활성화가 CD4+ T세포 증식과 활성산소(ROS) 생성 증가로 이어지는 흐름이 제시되었습니다.

흥미로운 점은 이러한 네트워크가 모두 낮은 컷오프, 즉 1.1~1.3에서만 관찰되었고 2.0 이상에서는 예측되지 않았다는 것입니다. 이는 앞서 살펴본 것처럼 분석 기준이 결과에 큰 영향을 미칠 수 있음을 다시 보여줍니다.

연구진은 여기서 한 단계 더 나아가, 개별 인과관계 네트워크를 넘어 분자 간 연결을 보다 폭넓게 살펴볼 수 있는 통합 분자 네트워크를 그렸습니다. 그 결과 낮은 컷오프 조건에서는 네 가지 오믹스 데이터의 분자들을 모두 포함하는 하나의 네트워크가 반복적으로 나타났습니다.

이 과정에서 연구진은 네트워크 중심부에 위치하며 유난히 많은 연결을 갖는 몇몇 분자를 발견했습니다. 바로 이번 글의 핵심인 허브(hub)입니다.

허브는 단순히 많이 연결된 분자가 아닙니다. 여러 생물학적 신호가 교차하는 중심 지점에 가깝습니다. 마치 수많은 길이 만나는 교차로처럼, 허브의 상태가 변화하면 주변의 여러 분자와 경로에 동시에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 허브는 개별 분자 하나보다 질환 메커니즘을 설명하거나 바이오마커 후보를 좁히는 데 중요한 단서가 됩니다.

 

네 오믹스를 통합한 분자 네트워크와 중심 허브

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Figure 5))

 

- 활성화로 예측: NF-κB, TGF-β, VEGF, arachidonic acid, arginase
- 억제로 예측: Let-7 계열 miRNA (let-7a-5p)
- 네트워크에서 주황색은 활성화 예측, 파란색은 억제 예측을 나타냅니다.

 

실제 연구진이 발견한 허브들을 보면, 이 분자들이 왜 중요한지 알 수 있습니다. 허브로 선정된 분자들은 모두 염증 반응과 직접적으로 연결되어 있었습니다. 염증을 촉진하는 분자들인 NF-κB, TGF-β, VEGF, arachidonic acid, arginase는 활성화로 예측된 반면, 염증을 억제하는 Let-7a-5p는 억제 방향으로 예측되었습니다. 여기서 활성화·억제는 개별 분자의 단순한 발현 증가·감소가 아니라, 분자 간 관계와 관찰된 데이터의 변화 방향을 바탕으로 IPA가 예측한 활성 상태를 의미합니다.

이러한 예측은 앞선 비교 분석에서 반복적으로 관찰된 면역·염증 활성화 패턴과도 맞닿아 있습니다. 서로 다른 분석 방법을 적용하고, 서로 다른 오믹스 데이터를 활용했음에도 결과는 대체로 같은 방향을 가리키고 있었던 것입니다. 

정리하면, 전사체·단백체·대사체·지질체에서 각각 검출된 분자들은 하나의 통합 네트워크 안에서 공통의 염증 허브로 모였습니다. 개별 오믹스 데이터를 따로 볼 때는 드러나지 않던 연결점이, 네 가지 데이터를 하나의 네트워크로 통합했을 때 비로소 모습을 드러낸 것입니다.

 

 

허브에서 바이오마커 후보로

이제 남는 질문은 이것입니다. 
이 허브 분자들 중 통합 바이오마커 후보로 남길 만한 것은 무엇인가? 
연구진은 통합 네트워크의 중심에 있는 분자들을 기준으로 후보 바이오마커 목록을 제시했습니다.

 

Feature	Expression		IPA-Predicted Function/Disorder
	Fold-Change	p-Value
let-7a-5p	1.834	0.133	Inflammation of organ
miR-130a-3p	1.503	0.745	Chronic inflammatory disorder
miR-16-5p	2.954	0.151	Maturation of monocytes, chronic inflammatory disorder, inflammation of organ
miR-296-5p	1.444	0.696	Inflammation of organ
miR-30c-5p	1.39	0.326	Chronic inflammatory disorder, inflammation of organ
miR-324-3p	2.682	0.468	Inflammation of organ
miR-532-5p	2.484	0.122	Chronic inflammatory disorder, inflammation of organ
miR-92a-3p	21.029	0.146	Induction of follicular T helper precursor cells, chronic inflammatory disorder, inflammation of organ
Uric acid	2.008	0.872	Activation of macrophages, immune response of cells, induction of peripheral blood lymphocytes, inflammation of organ
LPC 1-18:1(11Z)	1.549	0.00949	None

고위험군에서 제시된 통합 바이오마커 후보

(출처: Alcazar et al. (2021), Biomolecules 11(3), 383, CC BY 4.0 (Table 2))

 

이 목록의 특징은 ‘통계적으로 가장 유의한 순서’가 아니라 통합 네트워크의 중심에 있는가를 기준으로 뽑혔다는 점입니다. 즉, 개별 오믹스에서 가장 큰 차이를 보인 분자를 그대로 남기는 방식이 아니라, 여러 데이터 층에서 생물학적 연결성을 갖는 후보를 우선적으로 정리한 것입니다. 

다만 가장 많은 분자를 확보했던 단백질 데이터는 최종 후보 목록에는 포함되지 않았습니다. 또한 이 후보들은 아직 확정된 바이오마커가 아니라, 후속 검증이 필요한 후보 목록에 가깝습니다. 

그럼에도 이 접근은 의미가 있습니다. 멀티오믹스 데이터에서 중요한 것은 모든 분자를 다 설명하는 것이 아니라, 여러 층위에서 반복적으로 질환 상태를 설명하는 중심축을 좁혀가는 것이기 때문입니다.

 

 

정리하며 — 흩어진 네 오믹스는 어떻게 하나의 허브가 되었나

이번 사례에서 연구진은 흩어진 네 개의 오믹스를 다음과 같은 흐름으로 좁혀갔습니다. 

① 네 오믹스를 각각 분석해 개별 신호가 약하고 흩어져 있음을 확인 
② 여러 컷오프를 나란히 비교해 반복해서 나타나는 면역, 염증 신호를 포착(Comparison Analysis) 
③ 인과관계 분석(Regulator Effects)으로 네트워크를 구성해 조절자와 분자, 기능까지의 연결을 확인 
④ 통합 분자 네트워크로 공통 허브를 도출해 활성 신호와 억제 신호를 확인 
⑤ 중심 허브를 기준으로 통합 바이오마커 후보를 정리(BioProfiler)

 

따로 보면 대여섯 개의 흩어진 신호였던 것이, 하나의 지도 위에서는 염증 허브라는 공통의 이야기로 모였습니다.
물론 이 연구는 8명, 즉 고위험군 4명과 대조군 4명을 대상으로 한 개념 증명(proof-of-concept) 단계입니다. 제시된 후보 대부분도 후속 검증이 필요한 목록에 가깝습니다. 그럼에도 “따로 보면 보이지 않던 공통점을, 합쳐서 보면 좁혀낼 수 있다”는 접근의 가치는 분명합니다. IPA는 서로 다른 층위의 데이터를 같은 해석 언어로 옮겨, 다음에 무엇을 검증할지 방향을 좁혀주는 역할을 했습니다.

 

 

해석은 깊어지고, 결과는 풍부해진다

연재를 여기까지 이어오며 우리는 하나의 DEG 목록에서 출발해, 세포 타입별 조절자, 여러 조건의 비교, 오래된 데이터와 공공 데이터의 재해석, 그리고 서로 다른 오믹스 층위의 통합까지 살펴봤습니다.

해석이 깊어질수록 결과도 함께 풍부해집니다. 하지만 동시에 새로운 질문도 남습니다. 이렇게 얻어진 복잡한 네트워크와 후보 목록을, 어떻게 더 빠르게 읽고 신뢰할 수 있는 근거와 함께 다른 사람과 공유할 수 있을까요?

다음 회차에서는 IPA Interpret를 활용해, 이번 글에서 본 것과 같은 복잡한 분석 결과를 더 빠르게 이해하고 공유하는 방법을 살펴보겠습니다.

 

 

참고자료

• Alcazar, O., Hernandez, L. F., Nakayasu, E. S., Nicora, C. D., Ansong, C., Muehlbauer, M. J., Bain, J. R., Myer, C. J., Bhattacharya, S. K., Buchwald, P., & Abdulreda, M. H. (2021). Parallel Multi-Omics in High-Risk Subjects for the Identification of Integrated Biomarker Signatures of Type 1 Diabetes. Biomolecules, 11(3), 383., 2026년 7월 8일 접속, https://doi.org/10.3390/biom11030383

이미지 출처

• 이미지 저작자: Alcazar et al. (2021)
• 출처: Biomolecules, 11(3), 383., Figure O
• 라이선스: CC BY 4.0
• 편집 사항: 한글 번역 및 원본 이미지를 일부 크롭하여 사용함.

 

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EDITOR

황주현

iLAB · Junior Consultant